|
KARACİĞER
SİROZU HEPATİTLER VE KARACİĞER HASTALIKLARI
Tedavi Edilebilen Bir Hastalıktır…
www.kanserhastaligi.com
iletisim@kevserlokmanhekim.com
0326 413 01
77 - 0532 631 86 79
0555 347 62 53 - 0542 215 54 72
Karaciğerin İşlevleri ve Mikroanatomik Yapısı
Karaciğerin işlevleri şöyle sıralanabilir:
• Besinlerdeki karbonhidratların, lipidlerin,
proteinlerin ve vitaminlerin işlenmeleri,
• portal dolaşımdaki parçacıkların fagositozu,
• serum proteinlerinin üretimi,
• kandaki metabolitlerin biyodönüşümlerinin
sağlanması,
• endojen atıkların ve bazı eksojen zararlıların
detoksifikasyonu,
• safra üretimi.
Karaciğer hastalıklarının bu organı morfolojik olarak nasıl
etkilediğinin anlaşılması için, mikroanatomik yapının
anımsanması gerekir. Hepatik asinüs modeli; kanın arteriyel ve
portal venöz damarlar ile karaciğer parankimine ulaşıp,
kordonlar biçiminde dizilen hepatositlerce işlendikten sonra (v.
hepatica'nın başlangıcı olarak düşünülebilecek) terminal hepatik
venüllere (lobüler modele göre vena centralis olarak
adlandırılırlar) dökülmesi temel alınarak oluşturulmuştur. Bu
model, hepatositleri, bol oksijenli kandan yararlanma
derecelerine göre üç alanda gruplar: En iyi kanlanan periportal
kısım "alan 1", en az kanlanan perivenüler kısım "alan 3" olarak
adlandırılır. İskemik olaylardan en çok 3 üncü alandaki
hepatositlerin etkilenmeleri bu modelle kolayca
açıklanabilmektedir. Safra akımı, kabaca, kan akımının tersi
yolu izleyerek (alan 3'den alan 1'e doğru) karaciğer parankimini
portal alanlardan terk eder.
Karaciğer parankimi belli işlevleri üstlenmiş kesin
sınırlarla ayrılan bölümler içermez; her hepatosit karaciğere
ait her işlevi yerine getirebilir. Ancak; alan 1'deki
hepatositler daha çok glukoneogenesis, yağ asidi oksidasyonu,
amino asit parçalanması, kolesterol üretimi ve safra asidi
sekresyonu ile ilgili görevler üstlenirken; alan 3'teki
hepatositler glikoliz, lipogenesis, detoksifikasyon gibi
işlevlere ağırlık verir. Karaciğerdeki hücrelerin %65'ini,
karaciğer hacminin %80'ini hepatositler oluşturur. Parankimde,
hepatositlerin dışında Kupffer hücreleri (sinusoidal makrofajlar)
ve perisinusoidal yıldızsı hücreler (Ito hücreleri) bulunur.
Karaciğer; büyük damarlarının ve ana safra dallanma
biçimine göre segmentlere ayrılır. Bunlar hemen yalnızca cerrahi
açıdan önemlidir.
Sayfa başına dön!
Karaciğer Hastalıklarının Sık Görülen Nedenleri
Viral enfeksiyonlar
Hepatotropizm gösteren bazı virüsler akut veya kronik
hepatite yol açabilirler. Kronik hepatit, siroza dönüşebilen bir
karaciğer hastalığıdır. Virüslerin neden olabileceği tablolar
arasında ölümcül bir kanser olan hepatosellüler karsinoma da
sayılabilir. Dünya ölçeğinde düşünüldüğünde, karaciğerin en
önemli hastalığı viral enfeksiyonlarıdır.
İlaçlar ve toksinler
İlaçların metabolizmasında ve genel olarak
detoksifikasyonda önemli rolü olan karaciğer, toksik
zedelenmeler için özellikle risk altındadır. Hepatotoksik olduğu
bilinen etkenler dışında, çoğu insanda zedelenme nedeni olmayan
maddeler de zaman zaman idiyosinkrazik zedelenmelere yol
açabilmektedir. Bunlar arasında sık kullanılan ilaçlar da
bulunabilir.
Safra yolu lezyonları
Safra yolunun daralmaları ve tıkanmaları, karaciğerin
bakteriyel enfeksiyonlarına neden olabileceği gibi, safra
akımının uzun süre engellendiği durumlarda siroz da meydana
gelebilir. İskemik, otoimmün veya enfeksiyöz süreçler safra
yollarının yıkımına neden olabilir.
Metabolizma Bozuklukları
Ağır beslenme bozuklukları ve doğumsal enzim eksiklikleri
gibi nedenlerle karaciğer hücrelerinin normal işleyişi
bozulabilir. Bu durumlarda, hepatositlerde anormal birikimler
ortaya çıkabilir. Bunların doğumsal olanları depo hastalıkları
başlığı altında incelenir.
Hipoksi
Birden fazla kaynaktan kan almasına rağmen, oksijen
gereksiniminin yüksek olması nedeniyle karaciğer şok ve sistemik
venöz konjesyon durumlarında zedelenebilir. Bu tür zedelenme,
başlangıçta 3. alanda (perivenüler) belirgindir.
Tümörler
Karaciğerin primer tümörleri B ve C tipi hepatit virüsü
enfeksiyonlarının yaygın olduğu ülkelerde sık görülür. Ülkemizde
de bu durum söz konusudur. Karaciğer ayrıca, hemen her
karsinomanın metastaz yapabildiği bir organdır; bu nedenle,
metastatik tümörleri primer tümörlerinden çok daha sıktır.
Sayfa başına dön!
Karaciğer Hastalıklarının Klinik Görünümü
Hepatosellüler yetersizlik
Karaciğer dokusunun kendini yenileme yeteneği çok güçlüdür.
Bu nedenle, geniş rezeksiyonlardan sonra bile, karaciğer
işlevleri tümüyle normale dönebilir. Ancak, karaciğeri diffüz
olarak etkileyen hastalıklarda, morfolojik olarak normal
hepatositler sayıca çok fazla bile olsalar bir karaciğer
yetmezliği tablosu görülebilir. Akut veya kronik olabilen bu
durum ortaya çıktığında, karaciğer işlevlerinin %80-90 kadarını
yitirmiş durumdadır. Karaciğer yetmezliğinin mortalitesi çok
yüksektir (%70'den çok). Başlıca bulgular şunlardır:
Sarılık
Karaciğerin bilirubini kandan alma, konjuge etme ve safra
yolları aracılığıyla bağırsağa atma işlevlerinin aksaması ile
ilişkilidir. Skleraların sararması, genellikle serum bilirubin
düzeyi 2.0 -2.5 mg/dl'yi geçtiğinde (normali <1.0 mg/dl veya <20
mmol/l) fark edilir. Sarılık daha çok akut karaciğer
hastalıklarının bir bulgusudur. Sarılığın daha sık eşlik ettiği
kronik safra yolu hastalıklarının yanısıra, biliyer olmayan
sirozlarda da hastalığın ileri dönemlerinde sarılık ortaya
çıkabilir. Bu, çoğu kez sepsise eşlik eder.
Plazma proteinlerinin üretiminde azalma
Albumin ve fibrinojen başta olmak üzere pek çok plazma
proteinin üretimi (özellikle kronik yetmezliklerde) azalır.
Bunun, periton boşluğunda sıvı toplanmasında da (ascites) rolü
vardır. Pıhtılaşma faktörlerinin üretimindeki yetersizlik de
kendini kanamalar biçiminde gösterebilir. Portal hipertansiyon
ile birlikte olan karaciğer yetmezliklerinde splenomegaliye
bağlı hipersplenizm nedeniyle platelet sayısı da azalır; bu,
hematolojik sorunları artırır.
Hormonal bozukluklar
Karaciğerde metabolize edilmesi gereken hormonların, bu
işlemin aksaması nedeniyle dolaşımda daha yüksek miktarlarda
bulunmaları, özellikle kronik yetmezliği olan hastalarda
karşılaşılan bir durumdur. Libido azalması, saç ve kılların
dökülmesi, jinekomasti, adet düzensizlikleri gibi... Siroza
eşlik edebilen örümcek nevüsler (spider nevi) ve avuç
içlerindeki koyu renkli benekler de, hormonal bozukluğa bağlı
damarsal değişiklikler olabilirler.
Azot metabolizmasında aksaklık
Bağırsak bakterilerince üretilen ve normalde karaciğerde
metabolize edildikleri için dolaşıma çıkmayan toksik azotlu
bileşikler yetersizlik durumunda kana geçer. Bunlar, özellikle
merkez sinir sistemi üzerinde etkilidir ve ilerlemiş karaciğer
hastalıklarına hepatik ensefalopati eşlik edebilir. Hepatik
ensefalopatinin patogenezinde, hiperamonyeminin yanısıra,
GABAerjik nöronların endojen benzodiazepin benzeri moleküller
ile uyarılmaları, merkaptanlar ve octopamine gibi moleküller de
suçlanmaktadır.
Apati ve oryantasyon bozukluğu biçiminde başlayıp hepatik
koma ile sonlanan hepatik ensefalopatide, elektroensefalografik
bulgular tipiktir. Beyinde belirgin bir morfolojik değişiklik
olmaz; karaciğer işlevleri düzelirse, ensefalopati de kaybolur.
Hepatorenal sendrom
Fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak da adlandırılan bu
durum, karaciğer yetmezliğine eşlik eden ilerleyici oligüridir.
İdrar osmolaritesi başlangıçta normal kalır. Kan üre azotu
artar. Kural olarak, böbreklerde morfolojik bulgu yoktur!
Karaciğerdeki sorun giderilebilirse, böbrekler normal
çalışmalarına dönebilirler. Hasta ölürse, bu böbrekler
transplante edildikleri kişilerde normal çalışırlar. Nedeni tam
olarak aydınlatılamayan bu sendromdan, temelde renal kan akımı
ile ilgili birtakım değişiklikler sorumlu tutulmaktadır.
Sayfa başına dön!
Portal hipertansiyon
Karaciğerde, dinlenme sırasında dakikada yaklaşık 1 litre
kan taşıyan portal akımın vena cava inferior'a normal dönüşü
engellendiğinde oluşur. Prehepatik (presinusoidal), hepatik (sinusoidal)
ve posthepatik (postsinusoidal) olarak sınıflanır. En önemli
hepatik neden sirozdur. (Afrika ve Asya'nın bazı bölgelerinde,
portal hipertansiyonun en büyük nedeni Schistosoma mansoni veya
Schistosoma japonicum'a bağlı karaciğer şistosomiasisidir).
Portal venöz basınç, normaldeki 5-7mm civa düzeyinin üzerinde ve
portal ven genişlemiştir. En sık olarak sirozda görülen portal
hipertansiyonda, yaygın hemodinamik bozukluklar meydana gelir.
Bundan daha da önemli olarak; portal sistemdeki kan, karaciğerde
işlenmeden kollateral damarlar yoluyla sistemik dolaşıma geçer (portosistemik
şantlar). Bu da, toksik maddelerin kandaki miktarlarının
artışına ve hepatik ensefalopatiye yol açar. Basıncı artan
kollateral damarlardan özellikle özofagus alt ucundakiler ağır
ve ölümcül kanamalara neden olabilir. Splenomegali ve assit de
portal hipertansiyonun başlıca bulguları arasındadır.
Ascites (assit)
Sirozlu hastalarda periton boşluğunda sıvı toplanmasından (ascites:su
torbası, hidroperitoneum), ağırlıklı olarak portal hipertansiyon
sorumludur. Karındaki damarlarda hidrostatik basıncın artması ve
hepatik lenf akımının karaciğerdeki fibrotik lezyon (siroz)
tarafından engellenmesi ile peritona sıvı geçişi olur.
Patogenezde, sekonder hiperaldosteronizm ve hipoalbumineminin de
katkısı vardır. Assit sıvısı düşük protein içerikli (<3mg/dl)
bir seröz sıvıdır (asit-baz terimlerindeki asit ile ilişkili
değildir). Karın boşluğunda toplanan miktar 500 ml kadar
olduğunda assit, klinik muayene ile saptanabilir duruma gelir.
Sayfa başına dön!
Karaciğer Hastalıklarında Tanı Yöntemleri
Karaciğer fonksiyon testleri
Karaciğer hastalıklarının tanısında ilk başvurulan testler,
rutin biyokimyasal testlerdir. Bunlar, ayrı ayrı veya bir paket
halinde yapılabilir. Bilirubin, aspartat ve alanin amino-transferazlar,
alkalen fosfataz ve serum albumini bunların en sık
kullanılanlarıdır. Bunlardan özellikle alanin aminotransferaz
(ALT, eski adı SGPT) hepatosit zedelenmesini yansıtan en
güvenilir biyokimyasal ölçütlerden biridir. (Normal değer <40 iu/l).
Alkalen fosfataz, vücutta yaygın olarak bulunan bir enzimdir.
Karaciğerde safra akımını bozan lezyonlarda alkalen fosfatazın
serum düzeyi (Normal değer <85 iu/l) yükselir. Bu enzimlerin
hepatik kaynaklı olup olmadıkları da biyokimyasal olarak
gösterilebilir. Hipoalbuminemi (normali 40-50 g/l), kronik ve
ağır karaciğer hastalıklarının bir bulgusudur. Bilirubin ve onun
idrardaki/ dışkıdaki formları, safra üretimi ve akımı ile ilgili
bozukluklarda anormal değerler alırlar.
Kronik hastalıklarda serum düzeyi yükselen immunglobulinler
(kronik hepatitte IgG, alkolik karaciğer hastalığında IgA,
primer biliyer sirozda IgM) ve düzeyi kolestazda artıp Wilson
hastalığında azalan seruloplazmin de diğer fonksiyon testlerine
ek olarak değerlendirilebilecek belirteçlerdir.
Pıhtılaşma faktörlerinin yeterli olup olmadığını denetleyen
"protrombin zamanı" testi, karaciğerin protein üretimi işlevi
hakkında bilgi veren bir incelemedir. Karaciğerin otoimmün
hastalıklarının tanısında, kanda otoantikorlar da araştırılır.
Hepatotrop virüs enfeksiyonlarının (HBV ve HCV gibi)
tanısında, bu virüslerin antijenlerinin ve onlara karşı oluşan
antikorların değerlendirilmesi gerekir.
Radyolojik ve sintigrafik incelemeler
Radyolojik incelemelerin diffüz ve kronik karaciğer
hastalıklarındaki rolü sınırlıdır. Görüntüleme yöntemleri daha
çok karaciğerin neoplastik ve neoplaziye benzer nitelikteki
lezyonlarının (kitle lezyonları) tanısında yardımcıdır.
Özellikle bilgisayarlı tomografi ve ultrasonik incelemeler, bu
tür lezyonların tanısında birbirini tamamlayıcı bilgiler
sağlarlar. Manyetik rezonans görüntüleme ve anjiografi gibi
yöntemler, seçilmiş olgularda yarar sağlayabilir. Belli bir
hastada bu yöntemlerin hangisinin düşünülen tanının doğrulanması
veya yanlışlanması açısından yardımcı olacağına bir radyoloji
uzmanına danışarak karar verilmelidir.
Hepatobiliyer sintigrafi, karaciğerin safra üretme ve atma
(ekskresyon) işlevi konusunda fikir verir. Seçilmiş olgularda
kullanılır; rutin olarak yararlanılan bir yöntem değildir.
Sitolojik ve patolojik incelemeler
Karaciğerin kitle oluşturan lezyonlarının tanısı için
gereken sitolojik örnekler, genellikle ultrasonografi veya
bilgisayarlı tomografi kontrolünde alınırlar. Bu örnekler eğer
Papanicolaou yöntemi ile boyanacaklarsa, lamın üzerine
yayıldıktan kısa süre sonra (henüz nemliyken) konsantre (>=%80)
etil alkol ile tespit edilirler. Giemsa yönteminin uygulanması
planlanmışsa, yaymalar havada kurutulur. Bu tür örnekler,
yeterli klinik, laboratuar ve radyolojik veriler ışığında
deneyimli bir patolog tarafından değerlendirildiğinde;
karaciğerde kitle oluşturan lezyonların çoğunun morfolojik
tanısı konulabilir. Bütün sitolojik incelemelerde olduğu gibi,
burada da değerlendirmeyi yapacak patoloğun bu konuda deneyimli
olması gerekir. Sitolojik değerlendirme, histopatolojik
değerlendirmeden kısmen farklıdır ve bu konuda yetkinleşilmesi
kısmen ayrı koşullara bağlıdır.
Perkütan iğne biyopsisi, karaciğerin diffüz
hastalıklarındaki en önemli tanı yöntemidir. Özellikle kronik
hepatitlerin değişik tiplerinin ayırdedilmesinde ve hastalığın
aktivite derecesinin saptanmasında iğne biyopsisi zorunlu
olabilir. Bu örnekler küçük olmalarına rağmen, deneyimli bir
patolog tarafından incelendiklerinde, hastalığın doğası ve
gidişi hakkında başka hiç bir testin sağlayamayacağı bilgiler
sunabilirler.
Açık biyopsiye (kama biyopsi), iğne biyopsisine göre çok
daha seyrek olarak başvurulur. Diffüz veya fokal lezyonların
incelenmesi amaçlanmış olabilir. Bu biyopsilerin karaciğerin
konveks yüzünden alınması; daha kolay gelebilse de, karaciğerin
kenarının tercih edilmemesi gerekir. Kenarda normal olarak
bulunan bol miktardaki bağ dokusu, tanı yanılgılarına neden
olabilir.
Sayfa başına dön!
Karaciğerde Nekroz ve Rejenerasyon
Genel patolojide öğrenilen nekroz tiplerine ek olarak,
karaciğerde görülen nekrozların özel adları ve anlamları vardır.
Milimetrik boyutlardaki bir iğne biyopsisinde bu mikroskopik
nekrozlardan birinin saptanması hastanın tanısını ve tedavisini
dramatik biçimde değiştirebilir. Geri dönüşlü hücre zedelenmesi
bulgusu olan hücresel şişme, hepatositleri tuttuğunda balonlaşma
dejenerasyonu olarak adlandırılır. Vakuoler değişiklik olarak da
adlandırılan bu görünüm, her türlü zedeleyici etkenle oluşabilir
ve diğer tip nekroz alanlarına komşu hepatositlerde sıktır.
Safranın zedeleyici etkisine maruz kalan hepatositlerde, daha
küçük sitoplazmik vakuoller ile karakterli tüylü dejenerasyon
izlenir.
Councilman cisimcikleri
Asidofil cisimcikler olarak da adlandırılan ve rutin boyalı
kesitlerde normal bir hepatositten daha küçük, koyu eozinofilik
bir topakçık olarak izlenen bu görünüm, aslında apoptosis ile eş
anlamlıdır. Dolayısıyla, bir nekroz türü olmaktan çok,
karaciğerde programlı hücre ölümünün bir yansıması olarak da
kabul edilebilir. Topakçığın içinde piknotik bir çekirdek
seçilebilir. Asidofil cisimcik, fagosite edilmiş olarak da
saptanabilir. Karaciğerde hücre yıkımını artıran hemen her
sürece Councilman cisimciklerinin sayıca artışı eşlik edebilir.
Fokal nekroz
Birkaç hepatositten oluşan bir kümenin nekrozu. Bu
alanlarda lenfositler ve makrofajlar da bulunur. Nekrotik
hepatositler hızla ortadan kaldırıldıkları için, nekroz alanında
genellikle seçilemezler. Fokal nekroz çok sık görülür, hiç bir
hastalığa özgü değildir. Zonal nekrozları da fokal nekrozların
biraz daha belirgin biçimleri olarak görmek mümkündür. Başta
tanımlanan mikroasiner alanları seçici biçimde etkileyen
nekrozlar, perivenüler, periportal zonal nekrozlar olarak
adlandırılabilirler.
Güve yeniği nekrozu (piecemeal necrosis)
Yalnızca karaciğere özgü olan bu nekroz türünde, portal
alanda ağırlıklı olarak lenfositlerden oluşan bir infiltrat
bulunur. Bu infiltrat, portal alan sınırını (limiting plate)
aşarak, yer yer parankim içine yayılır ve bu alanlardaki
hepatositleri nekroza uğratır. Yalnızca kronik ve ilerleyici
nitelikteki karaciğer hastalıklarında görülen bu nekroz türünde
portal alanlar genişler, bağ dokusu artar. Güve yeniği nekrozu,
kronik hepatitlerin tanısında ve aktivite derecelerinin
değerlendirilmesinde çok önemli yer tutar.
Köprüleşme nekrozu ("confluent necrosis" ve "bridging
necrosis")
Çok sayıda hepatositten oluşan grupları etkileyen bir
nekrozdur. Ağır hepatitlerin bulgusudur. Nekroz, portal alanlar
ve terminal venleri birleştirecek derecede olduğunda (bu yapılar
arasındaki hepatosit kordonu tümüyle nekroza uğradığında)
köprüleşme terimi kullanılır. Kronik hepatitlerde, köprüleşme
nekrozunun bulunuşu, hastalığın ağır seyrettiğni ve iyileşme
olasılığının azaldığını düşündürür.
Masif nekroz
Köprüleşme nekrozunun daha da ağır biçimidir; birkaç
asinüsü birden hemen tümüyle tuttuğunda submasif, sağlam
parankim hemen hiç kalmadığında masif terimi kullanılır.
Klinikte fulminan hepatit olarak adlandırılan tablonun
histolojik görünümlerinden biridir.
Sentrilobüler nekroz
Sentrilobüler nekroz, asıl olarak asinüsün 3 numaralı
alanını tutan bir zonal nekrozdur. Ancak, çoğu kitaplarda, akut
veya kronik konjesyonun morfolojik bulgularından biri olarak da
sayılmaktadır. Buradaki sentrilobüler terimi, karaciğerin
mikroanatomisini lobül temeline dayalı olarak aktaran görüşe
göredir.
Fibrozis
Yara iyileşmesinin doğal bir sonucu olan fibrozis,
karaciğerde de değişik zedelenmeleri izleyerek oluşabilir.
Fibrozis, mikroasiner yapıyı bozacak ve karaciğerin özel kan
akımını etkileyecek biçimde olduğunda, ağır bir durumdur.
Köprüleşme nekrozunu izleyerek oluşan fibrozis, rejenerasyonla
birlikte olduğuna hastalık süreci siroza doğru ilerler. Alkolik
karaciğer hastalığında ise, inflamasyon hafif ve fibrozis miktar
olarak az sayılabilecek olmasına rağmen, kollagen üretimi (fibrozis)
Disse aralığında olduğu için, hepatositlerin kanla ilişkisi
belirgin olarak azalabilir. Karaciğer fibrozisi, çoğu olguda
geri dönüşsüzdür.
Rejenerasyon
Hepatositler, rejenerasyon yeteneği yüksek hücrelerdir.
Deney hayvanlarında, karaciğerin bir kısmının kesilerek
alınmasından sonraki 24 saatte hepatositlerde hipertrofi
görülmüş; bunu, periportal alanlardan başlayan bir mitotik
aktivite dalgası halinde hiperplazi izlemiştir. (Sıçan
karaciğerinin 2/3'ünün çıkarılmasından yaklaşık 2 hafta sonra
karaciğer hemen hemen başlangıçtaki ağırlığına erişir).
Karaciğer, yaklaşık olarak önceki büyüklüğüne eriştiğinde
rejenerasyon durur. Karaciğeri çok ağır biçimde etkileyen "fulminan
hepatit" gibi bazı hastalıklarda bile, eğer retikülin çatısı
(Tip III kollagen) korunmuşsa, rejenerasyon ile her şey eski
haline dönebilir. Etkenin cinsine, etki derecesine ve
karaciğerin durumuna bağlı olarak retikülin çatısı da
zedelenebilir. Bu durumda sıkatris oluşacaktır. Sıkatris,
karaciğerin özel mikroasiner yapısını yaygın olarak sakatlayacak
biçimde gerçekleşirse; zedelenmeyi izleyen rejenerasyon
yararsız, hatta zararlı olabilir. Her tür nedene bağlı hepatosit
kaybına eşlik edebilen rejenerasyon; histopatolojik olarak, çok
çekirdekli hücrelerin sayıca artması ve hepatosit kordonlarının
kalınlaşması biçiminde izlenir.
Sayfa başına dön!
Doğumsal Hastalıklar
Karaciğerin "doğumsal" olarak adlandırılabilecek bazı
hastalıkları (alfa-1 antitripsin eksikliği gibi) bu ders notunun
diğer kısımlarında anlatılmıştır. Karaciğerin diğer doğumsal
hastalıkları arasında
• agenesis (düşük veya ölü doğumla sonlanır),
• hipoplazi,
• ek lobların bulunuşu,
• safra yolu mikrohamartomaları (von Meyenburg
kompleksleri) sayılabilir.
Karaciğer içi safra yollarının kaybı ile karakterli,
karaciğer dışı organ bulguları olan Alagille sendromu da süt
çocuklarında saptanan hastalıklar arasındadır.
Polikistik karaciğer hastalığı, genellikle polikistik
böbrek hastalığı (otosomal dominant) ile birlikte görülür.
Karaciğer içinde değişik çap ve sayıda, biliyer epitel hücreleri
ile döşeli kistler saptanır. Kistler, genellikle normal safra
yolları ile ilişkisizdir ve lümenlerinde safra bulunmaz.
Caroli Hastalığı, karaciğer içi safra yollarının anormal
genişlemesi ile karakterli, otosomal resesif polikistik böbrek
hastalığı ile birliktelik gösteren bir çocukluk çağı
hastalığıdır. Kongenital hepatik fibrozis, ailesel olabilen ve
polikistik böbrek hastalığı (otosomal resesif) ile birliktelik
gösterebilen bir durumdur. Portal alanlar genişlemiş ve
fibrotiktir. Bu alanlarda kimileri yarık halinde, kimileri
genişçe lümenli safra kanalları bulunur. Bu kanalların bazıları,
normal safra yolları ile ilişkilidir. Hastalık, çocukluk ve genç
erişkinlik döneminde bulgu verir; portal hipertansiyon
görülebilir.
Karaciğerin hiperbilirubinemi ile karakterli doğumsal
hastalıklarından Gilbert ve Crigler-Najjar sendromlarında
konjuge olmayan (indirekt); Dubin-Johnson ve Rotor
sendromlarında konjuge (direkt) bilirubinin serum düzeyi
yüksektir. Bunlardan Gilbert ve Dubin-Johnson sendromları sıkça
görülür. Dubin-Johnson sendromunda, hepatositlerde kahverenkli
granüler bir pigmentin bulunuşu karakteristiktir. Makroskopik
olarak da seçilen bu pigmentin adrenalin metabolitlerinden
oluştuğu anlaşılmıştır. Diğer doğumsal hiperbilirubinemilerde
karakteristik morfolojik bulgu yoktur. Crigler-Najjar
dışındakiler kişinin genel sağlığını önemli biçimde
etkilemezler.
Yenidoğanların yaklaşık 14 binde 1'ini etkileyen karaciğer
dışı safra yollarının atrezisi (ekstrahepatik biliyer atrezi),
porta hepatisten duodenuma kadar uzanan safra yollarının
herhangi bir kısmını tutabilir. Genetik kökenli değildir; daha
çok safra yollarında yıkıma neden olan (muhtemelen viral)
enfeksiyonlar sorumlu tutulur. Tutulan segmentin yeri ve
uzunluğuna göre, cerrahi tedavi olasılığı vardır. Ancak, cerrahi
girişimden sonra da lezyon karaciğer içi safra yollarında
görülebilir. Tedavi edilemeyen olgularda sekonder biliyer siroz
gelişir.
Sayfa başına dön!
Metabolik Hastalıklar
Yağlı değişiklik
Hepatositlerin sitoplazmalarında histolojik olarak kolayca
seçilebilen vakuoller halinde nötral yağ birikmesine
makroveziküler yağlı değişiklik adı verilir. Işık mikroskobu
çözünürlüğünde ancak seçilebilen vakuoller halindeki birikim
daha seyrek görülür ve mikroveziküler yağlı değişiklik olarak
adlandırılır. Makroveziküler yağlı değişiklikte hepatosit
çekirdeği yağ vakuolü tarafından bir kenara itilmiştir;
mikroveziküler olanda ise, küçük vakuoller ile çevrili çekirdek
ortada yer alır. Rutin histopatolojik inceleme sırasında
kullanılan alkol yağ moleküllerini parçaladığı için, hücrelerde
yağ vakuollerini göstermeyi amaçlayan boyalar bu tür örneklere
uygulanamaz. Bunun için, dondurarak kesme (frozen section)
yöntemine gereksinme vardır. Karaciğerde yağlı değişiklik
oluşturan hastalıkların tanısında özel boya yöntemlerine pek
gereksinme duyulmaz.
Yağlı değişiklik, başka bir lezyonla birlikte olmadığında
genellikle zararsızdır. Bu tür yağlı değişiklik yaygındır ve
şişmanlarda sıktır. Alkolizme eşlik eden yağlanma,
steatohepatite ve siroza öncülük edebilir. Karaciğer yağlanması
ilaç kullanımına da bağlı olabilir.
Yağ depo hastalıkları
Gaucher hastalığı ve Niemann-Pick hastalığı gibi otozomal
resesif örnekleri bulunan bazı lizozomal depo hastalıkları ve
lipidozlarda özellikle Kupffer hücrelerinde yağlı moleküller
birikir. Gaucher hastalığında, 1 numaralı kromozomun uzun
kolunda bulunan beta-glucosidase geninin mutasyonu sonucu,
mononükleer fagosit sistemi hücrelerinde glukoserebrosid
birikir. Köpüklü sitoplazmalı Gaucher hücreleri hastalığın
karakteristik bulgusudur. Karaciğer büyümüştür; hepatositler
tutulmaz. Splenomegali tipiktir. Hastalık daha çok orta yaşlı
yahudilerde ortaya çıkar; ağır bir sağlık sorunu oluşturmaz.
Niemann-Pick lipidozlarında, sfingomiyelin başta olmak üzere
birtakım glikolipidlerin birikimi söz konusudur. Bu hastalığın
Gaucher'den en önemli farkı beyin tutulumu (nöronlarda birikim)
ve buna bağlı ölümdür.
Glikojen depo hastalıkları
Karaciğer hücrelerinde aşırı glikojen birikimi, genetik
bozukluğa bağlı bazı enzim defektlerinde ve diabetes mellitus
gibi bazı hastalıklarda (von Gierke, Pompe, McArdle v.d.)
görülür. Tip IA glikojenoz olarak adlandırılan von Gierke
hastalığında, glucose-6-phosphatase enziminin eksikliği söz
konusudur. Glikojen, suda eriyebildiği için, hepatositlerdeki
birikimin gösterilmesinde tespit işleminde saf alkol
kullanılması gereği vardır. (Rutin formalin solüsyonunun %90'dan
çoğu sudur). Glikojenin gösterilmesinde Periodik asit-Schiff
yöntemi kullanılabilir. Bu yöntemle glikojen (diğer bazı
maddeler ile birlikte) kırmızı renge boyanır. Glikojeni
parçalayan diastaz enziminin uygulanmasından sonra ise
glikojenden kaynaklanan boyanmanın ortadan kalkması tipiktir. Bu
nedenle, "diastaza dirençli olmayan PAS pozitifliği", glikojenin
histopatolojik olarak gösterilmesinde önemli bir yöntemdir.
Glikojen depo hastalıklarında, hepatosellüler adenoma
görülme riski normal popülasyona göre belirgin olarak artmıştır.
Amiloidosis
Primer ve sekonder amiloidozların çoğunda karaciğerde de
birikim saptanır. Amiloid öncüsü bir protein olan SAA (serum
amiloid A) karaciğerde üretilir. Amiloidoz karaciğerde belirgin
bir bozukluğa neden olmaz. Daha doğrusu, amiloidozun diğer organ
bulgularının ağırlığı hep karaciğerdeki birikimin yol
açtıklarından fazladır.
Diğerleri
Reye sendromu, çoğunlukla okul öncesi çağdaki çocuklarda,
viral bir hastalıktan 3-5 gün sonra şiddetli kusmalar ve uykuya
eğilim ile ortaya çıkan, karaciğerde yağlı değişiklik ile
karakterli, ensefalopatiye ve ölüme neden olabilen nadir bir
hastalıktır. Karaciğerde, bilinmeyen bir mekanizma ile oluşan
mitokondrial zedelenmenin bulguları (elektronmikroskobik) ve
mikroveziküler yağlı değişiklik görülür. Benzer bulgular, diğer
organlarda da izlenebilir. Bu hastalık için genetik bir
yatkınlıktan söz edilmekte, viral hastalık sırasında aspirin
kullanımının Reye sendromu olasılığını artırdığı da öne
sürülmektedir. Hemokromatosis, Wilson hastalığı, alfa-1
antitripsin eksikliği ve galaktozemi gibi başka bazı metabolik
hastalıklarda da karaciğer işlevleri aksayabilir ve siroz
görülebilir.
Sayfa başına dön!
Dolaşım Bozuklukları
Dakikada yaklaşık 1,5 litre kan alan karaciğerde, oksijen
gereksiniminin çoğu (%70) kan akımının dörtte üçünün kaynağı
olan portal sistemden gelen venöz kan ile karşılanır. Çift
kaynaklı kan dolaşımı nedeniyle karaciğerde infarktüs nadirdir.
Yine de, karaciğere kan gelişinde, karaciğer içi kan akımında
veya kanın karaciğerden kalbe dönüşünde sorunlar olabilir.
Hepatik arterin daralması-tıkanması
A. hepatica, damar hastalıkları, tümör basısı veya sepsis
gibi nedenlerle daralabilir, tıkanabilir. Bu durumlarda
karaciğer infarktüse uğrayabilir. Genellikle, solid bir organda
beklendiği gibi, infarktüs alanı soluktur. Ancak, çift kanlanma
nedeniyle hemorajik infarktüsler de görülebilir. Genel sağlık
durumu iyi ve karaciğeri normal olan kişilerde hepatik arterin
tıkanması (portal kan akımının etkisiyle) infarktüs
oluşturmayabilir. Transplante karaciğerlerde hepatik arter
tıkanması, biliyer ağaç yalnızca bu kaynaktan beslendiği için,
organın kaybına neden olur.
Portal venöz tıkanıklık
Portal venöz akımın engellenmesi, portal venöz basıncın
artışına neden olur. Bunun en sık görülen nedeni sirozdur.
Ancak, hepatik venlerin, sinusoidlerin veya portal venin
karaciğer içindeki dallarının tıkanmasına-daralmasına neden
olabilen bütün hastalıklarda portal venöz akım engellenebilir.
Tablo, akut ve ölümcül olabileceği gibi sinsi de olabilir.
Hepatik venöz tıkanıklık
Ana hepatik venlerin tıkanması, klinik olarak Budd-Chiari
sendromuna yol açan nadir bir durumdur. Bu tablo, kanın
pıhtılaşabilirliğinin arttığı durumlarda veya komşu kitlelerin
basısıyla ortaya çıkabilir. Karın ağrısı, karaciğerin bastırarak
muayeneye aşırı duyarlılığı ve karın boşluğunda sıvı toplanması
(ascites) tipik bulgulardır. Karaciğerde belirgin konjesyon ve
hacim artışı izlenir; histolojik olarak terminal venüller ve
sinusoidler kanla doludur. Portosistemik bir geçiş sağlanamazsa,
hastanın kurtulabilmesi mümkün değildir.
Veno-okluzif hastalık
Bu hastalık, ilk olarak, zararlı alkaloidler içeren
bitkisel içkiler içen tropikal ülke yerlilerinde saptanmıştır.
Terminal hepatik venüllerde subendotelyal fibrozis ve daralma
ile karakterlidir; kanser tedavisi görenlerde, bağışıklık
sistemini baskılayıcı ilaçlar ve oral kontraseptif kullananlarda
görülebilir. Günümüzde en sık kemik iliği nakli yapılan
hastalarda, nakli izleyen haftalarda ortaya çıkmaktadır. Akut
dönemde ölüm görülebilir; kronik seyir, siroza neden olabilir.
Tutulan damarların boyutları ve yerleşimleri farklı olmasına
rağmen, bu hastalığın belirtileri ile hepatik venöz
tıkanıklığınkilere benzer niteliktedir.
Sistemik hastalığa bağlı dolaşım bozuklukları
Akut dolaşım yetmezliği ve şokta karaciğer kanlanmasının
bozulmasıyla konjesyon ve hipoksi meydana gelir. Bu durumda önce
mikrodolaşımın en uç kısmı olan terminal venülün çevresindeki
hepatositler zedelenir ve nekroza uğrarlar. Sentrilobüler nekroz
olarak adlandırılan bu tabloda hepatosit zedelenmesini yansıtan
enzimlerin serum düzeyleri belirgin biçimde yükselebilir.
Sistemik venöz konjesyonda, karaciğer normalden büyük ve
konjesyonedir. Bu durum uzun (aylarca) sürdüğünde,
hepatositlerin kaybı da söz konusu olabilir. Serum transferaz ve
bilirubin düzeyleri yükselebilir. İlaçların parçalanması işlemi
gecikirken, dolaşımda etkin olarak bulunma süreleri de uzar.
Perivenüler alanlarda başlayan ve komşu perivenüler alanları
birleştiren fibrozis ile karaciğerin yapısı bozulabilir. Siroz
gelişmesi çok nadirdir. Ancak, nodüler rejeneratif hiperplazi
olarak adlandırılan ve portal hipertansiyona neden olabilen bir
tablo gelişebilir.
Sayfa başına dön!
Sarılıklar
Safranın normal yolardan atılamaması ve safra ile atılması
gereken bilirubin, kolesterol ve safra asitleri gibi maddelerin
karaciğerde birikmelerine "kolestaz" denir. Bu birikim, kana da
yansır ve söz konusu maddelerin kan düzeyleri de yükselir.
Bilirubinin kan düzeyi 2-2.5mg/dl'nin üzerine çıktığında, klinik
olarak farkedilebilen sarılık izlenir. Konjuge olmayan bilirubin
suda erimediği için, albumine sıkıca bağlanır; kan düzeyi
yükselse bile idrarda saptanmaz. Bu tür hiperbilirubinemiler
yenidoğanda (ilk 2 haftada kan-beyin bariyeri tam oluşmadığı
için) beyinde ağır nöronal zedelenme (kernicterus) yapabilir.
Hiperbilirubinemi, herediter de olabilir. Sarılığa kaşıntı
eşlik edebilir. Bilirubin ve ürobilinojen değerlerinin yanısıra,
serum alkalen fosfatazı da yükselmiş olabilir. Morfolojik
olarak, karaciğer parankiminde hem hepatositlerin
sitoplazmalarında, hem sinusoidlerde safra birikimi izlenir.
Koyu yeşil renkli olan bu birikim, fokal nekroza da neden
olabilir. Portal alanlarda ödem, safra yolu epiteli üzerinde
polimorf lökositler ve duktuler proliferasyon gibi bulgular daha
çok karaciğer dışı safra yollarının tıkanıklıklarına eşlik eden
bulgulardır. Kolestazın etyolojisinin aydınlatılmasında
karaciğer iğne biyopsisinin yardımı olabilir. (Kolestatik
karaciğer hastalıklarının histopatolojisi ayrı bir sunumda ele
alınmıştır). Ancak, her hiperbilirubinemik durumun kendine özgü
morfolojik bulguları olduğu düşünülmemelidir. Biyopsi, özellikle
neonatal hepatitler ile ana safra yollarının atrezilerinin
birbirinden ayrılmasında değerli olabilir; hızla tanı
konulduğunda atrezili hastaların bir bölümünün cerrahi girişim
ile tedavi edilebilmeleri şansı doğar.
Sarılık (hiperbilirubinemi) nedenleri (Robbins' Pathologic
Basis of Disease'den):
1. Konjuge olmayan
Aşırı bilirubin üretimi
Hemolitik anemiler
İç kanamaların rezorpsiyonu
Etkin olmayan eritropoez sendromları
Hepatik "uptake"in azalması
İlaçlara bağlı…
Bilirubin konjugasyonunun bozulması
Yenidoğanın fizyolojik sarılığı
Anne sütü sarılığı
Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları
Diffüz karaciğer hastalığı
2. Konjuge olan
İntrahepatik ekskresyonun azalması
Kanaliküler taşınmanın bozulması
Hepatosellüler zedelenme
İlaç etkisi
İntrahepatik safra yolu hastalıkları
Ekstrahepatik safra yolu tıkanıklığı
Safra yollarında taş
Pankreas ve safra yolu karsinomaları
Parazitozlar
Diğerleri
Sayfa başına dön!
Hepatitler
Hepatit, kelime anlamının akla getirdiğinden daha sınırlı
biçimde kullanılan bir terimdir. Özellikle vurgulanmadıkça, bu
terim karaciğerin bakteriyel ve paraziter enfeksiyonları
dışındaki lezyonları düşündürür. Bu lezyonlar diffüzdür,
virüslere, toksik etkenlere, metabolik zedelenmeye veya genetik
nedenlere bağlı olabilirler. Etyolojik olarak sınıflanabilseler
bile, değişik etkenlerle oluşan hepatitlerin morfolojileri
birbirine çok benzer. Bu nedenle, yalnızca morfolojik verilere
dayanılarak hiçbir hepatitin kesin etyolojik tanısı konulamaz.
Başka bir deyişle, ışık mikroskobu altında izlenen bir "hepatit"
görünümünden yukarıdaki etkenlerden herhangi biri sorumlu
olabilir. Bu yüzden, karaciğer biyopsilerini değerlendiren
patologların hasta ile ilgili bütün klinik ve laboratuar
verilerini değerlendirebilmesi gereklidir. Kliniklerde "hepatit"
sözcüğü tek başına kullanıldığında çoğu kez hepatotropizm
gösteren virüslerle oluşmuş bir "viral hepatit"
kastedilmektedir. Öte yandan, enfeksiyon ajanlarının kana
karıştığı hemen tüm koşullarda, karaciğerde de hepatit bulguları
oluşabilir. Bunlar arasında bakteri enfeksiyonları olabildiği
gibi, Ebstein-Barr virüsü, rubella, adenovirüs ve
sitomegalovirüs enfeksiyonları da sayılabilir. Yine de "viral
hepatit" terimi tek başına kullanıldığında, hepatotrop
virüslerle oluşan enfeksiyonlar akla gelmelidir.
Akut Viral Hepatitler
Bunlar, hepatotrop virüslerle oluşurlar. Bulantı,
iştahsızlık, yağlı yiyeceklerden tiksinme, kusma ve ateş ilk
bulgulardır. Bunlara ağrılar ve deri döküntüleri eşlik edebilir.
Sarılık, birkaç gün içinde başlayıp 10uncu günde en üst düzeye
ulaşabilir. Sarılık, erişkinlerin akut HAV enfeksiyonunda sık,
HCV enfeksiyonunda ise çok seyrek görülür. Bu dönemde idrar
koyulaşırken dışkının rengi de soluklaşır. Ancak, sarılığın çoğu
olguda hiçbir zaman oluşmayabileceği unutulmamalıdır. Bulgular
birkaç haftada geriler ve birkaç ay içinde hasta her bakımdan
normale döner. Serum transaminazları normalin 20-30 katı
değerlere yükselebilirler. Protrombin zamanı uzayabilir.
Virüsler dışındaki etkenlerle de akut hepatit oluşabilir.
Histopatolojik bulgular etyolojiye göre belirgin bir değişiklik
göstermez. Portal alanlarda ve özellikle parankimde lenfositik
bir infiltrasyon ile daha çok tek hücreler halinde hepatosit
nekrozu, klasik akut hepatitlerin ortak bulgusudur. Parankimdeki
değişiklikler perivenüler alanlarda daha belirgindir. Birkaç
hepatositlik kümelerin nekrozu da görülebilir. Akut inflamasyon
denildiğinde akla gelenin aksine, polimorf lökositler az
sayıdadırlar veya hiç görülmezler. Çok sayıda Councilman
cisimciğine ek olarak, hepatositlerde yaygın ve belirgin
vakuoler değişiklik ile Kupffer hücrelerinde ve endotel
hücrelerinde belirginleşme de görülür. Hepatosit zedelenmesinden
virüslerin sitopatik etkilerinden çok, bağışıklık sisteminin
hücreleri sorumlu tutulmaktadır. Köprüleşme nekrozlu akut
hepatitlerin klasik olanlardan farkı, özellikle asiner 3üncü
alandaki hepatositleri gruplar halinde etkileyen nekrozun ve
yoğun inflamasyonun bulunmasıdır. Nekroz nedeniyle oluşan ve
çoğunlukla retikülin liflerinden oluşan köprüler, komşu terminal
venülleri birbirlerine veya portal alanlara birleştirebilir.
Hasta, bu tabloyu atlatabilirse, karaciğer zamanla tümüyle
normale dönebilir. Ancak, bu tablonun mortalitesi klasik akut
hepatitten daha yüksektir. Masif (panasiner) nekrozlu akut
hepatitler ise, karaciğerin hemen tümünde, periportal alanlar
dışındaki hemen tüm hepatositlerin nekrozu ile karakterlidir.
Hastalarda ağır bir karaciğer yetmezliği tablosu ve çoğunlukla
ölüm meydana gelir.
Bazı akut hepatitler süt çocuklarında görüldüklerinde çok
çekirdekli hepatositik dev hücre oluşumu dikkat çekici olabilir.
Dev hücreli hepatit olarak adlandırılan bu görünüm, hiçbir tablo
için spesifik değildir.
Sayfa başına dön!
A Tipi Viral Hepatit
Kötü hijyen koşullarında yaşayanlarda ve toplumun dar
gelirli kesimlerinde yaygındır. Epidemiler oluşturabilir. Çoğu
olgu asemptomatik seyreder. Tanı, serumda anti-HAV IgM'nin
gösterilmesi ile konulabilir. Daha sonra oluşan IgG, sonraki
enfeksiyona karşı koruyucu niteliktedir. Hepatit A virüsü
sitopatik değildir. Taşıyıcılık veya kronikleşme söz konusu
olmaz.
B Tipi Viral Hepatit
Taşıyıcılık, kronikleşme, siroz ve hepatosellüler karsinoma
oluşturabilme riskleri bulunan HBV enfeksiyonunun viral
hepatitler içinde ayrı bir yeri vardır. Hepatit B virüsünün
saptanabilen antijenleri arasında s yüzey antijeni, c core
(çekirdek) antijeni ve e enfektivite antijeni bulunur. Serumda
bunlara ve HBV DNA'sına bakılarak hastalığın durumu hakkında
değerlendirme yapılabilir. (HBV, yalnızca serumda değil, hemen
tüm vücut sıvılarında bulunur). Virüs tarafından kodlanan HBX
proteini de viral replikasyonda ve muhtemelen hepatosellüler
karsinoma gelişiminde rol oynar. Olguların %90 kadarında akut
enfeksiyondan birkaç ay sonra anti HBsAg IgG gelişir. Bu
olgularda virüs temizlenir; yeniden enfeksiyon, kronikleşme ve
taşıyıcılık gibi durumlar görülmez. Taşıyıcılar, serumlarında
anti HbcAg bulunan; ancak, serolojik olarak anti HBsAg
oluşturamamış kişilerdir. Taşıyıcıların biyopsilerinde
hepatositlerin sitoplazmalarında çok miktarda üretilen HBsAg'nin
neden olduğu buzlu cam görünümü izlenir. İmmunohistokimyasal
olarak, bu hücrelerde sitoplazmik HBsAg, gösterilebilir. Kronik
hepatitli olguların bir kısmında bunlara ek olarak HBeAg de
serumda bulunur. Hastalığı bulaştırabilen bu kişilerde HBV
DNA'sı ve DNA polimerazı da serumda saptanabilir. Hastalığın
kronikleşmesine yol açan koşullar tam olarak bilinmemektedir.
Taşıyıcılık oranı da ülkeden ülkeye çok değişiklik
göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde taşıyıcılık oranları %1'in
çok altındadır. Afrika'da %20'yi geçebilen bu oran ülkemizde
%5-10 olarak bildirilmektedir. Anti-HBSAg, koruyucu
niteliktedir; aşılar, bunun oluşmasını sağlamaya yöneliktir.
Bulaşma doğum sırasında anneden bebeğe olduğunda (vertikal
geçiş), taşıyıcılık ve kronikleşme olasılığı %90'ı geçmektedir.
Bu bebeklerde çocukluk ve gençlik döneminde hepatosellüler
karsinomaya varan düzeyde komplikasyonlar da görüldüğünden, anne
adaylarının HBV enfeksiyonu geçirip geçirmediklerinin
saptanmasında ve bebeğin özel yöntemlerle korunmasında büyük
yarar vardır.
Sayfa başına dön!
C Tipi Viral Hepatit
Kronikleşme olasılığı %70'in üzerinde olan bu tür hepatitin
en başta gelen bulaşma yolu kan naklidir. Tanısı, HCV RNA'sına
karşı antikorların serumda gösterilmesiyle konulur. Bu
antikorlar koruyucu nitelikte değildir. Akut dönemi hemen her
zaman asemptomatik olan bu enfeksiyon, siroz ve hepatosellüler
karsinoma gelişmesi riskleri açısından HBV enfeksiyonundan çok
daha tehlikelidir. Taşıyıcılığının HBV'ye göre daha düşük oranda
olması, bu virüs ile karşılaşıp asemptomatik kalabilmenin daha
zor olduğunun göstergesidir.
1996'da tanımlanan ve hepatitis G virüsü olarak
adlandırılan virüs, HCV ile aynı ailedendir. (Önemsiz bir etken
olan HFV, Fransa'da daha önceden tanımlandığından, "G" harfine
geçilmiştir!) Bu virüsün neden olduğu enfeksiyon ile ilgili
bilgiler henüz netleşmemiştir. Ancak; HGV'nin, kronikleşme ve
hepatosellüler karsinoma gelişmesi olasılıkları açısından
tehlikeli bir etken olmadığı düşünülmektedir.
D Tipi Viral Hepatit
Yalnızca HBV ile enfekte kişilere bulaşabilen ve hepatosit
nükleusuna yerleşen bu defektif RNA virüs, HBV enfeksiyonunun
seyrini ağırlaştırıcı niteliktedir. Enfeksiyon HBV ile aynı anda
(koenfeksiyon) veya onun üzerine eklenme biçiminde (süperenfeksiyon)
olabilir. Koenfeksiyonun aksine, süperenfeksiyon, mevcut
hastalığın ağırlaşmasına ve/veya kronikleşmesine neden olur.
E Tipi Viral Hepatit
Asya ve Afrika'da epidemik olarak görülen bu enfeksiyon;
hamilelerde oluşturduğu yüksek mortalite dışında, HAV
enfeksiyonuna benzer özellikler sergiler.
Sayfa başına dön!
Kronik Viral Hepatitler
Karaciğer hastalığının semptomatik, biyokimyasal veya
serolojik bulgularının 6 aydan uzun sürmesi kronik hepatit
olarak kabul edilir. HBV ve HCV enfeksiyonu dışında, otoimmün
nedenlerle ve ilaçlarla da kronik hepatit oluşabilir.
Histopatolojik olarak kronik hepatiti taklit eden; ancak, başka
başlıklar altında incelenen hastalıklar da vardır
Kronik Hepatit Görünümüne Yol Açabilen Bazı Hastalıklar:
• Wilson hastalığı
• Alfa-1 antitripsin eksikliği
• Primer biliyer siroz
• Sklerozan kolanjitis
• İlaca bağlı hepatitik reaksiyonlar
• Akut hepatitler
Kronik hepatitlerin tanısında klinik gözlem ve laboratuar
verilerinin önemli yeri olmakla birlikte; kesin tanı için
biyopsi ile inflamasyon ve nekrozun gösterilmesi çoğu kez
gereklidir.
Karaciğeri diffüz olarak tutan bu hastalıklarda iğne
biyopsisi ile yapılan örnekleme genellikle yeterli olmakta; tanı
ve tedaviyi yönlendirecek düzeyde bilgi vermektedir. Deneyimli
kişiler tarafından ve uygun koşullarda yapıldığında, karaciğer
iğne biyopsisinin morbiditesi çok düşüktür. Sağlıklı
histopatolojik değerlendirme için, yaklaşık 2 cm uzunluğunda bir
örnek gereklidir. Kronik hepatitlerin histopatolojik bulguları
da kendi başına özgüllük taşımaz. Bu nedenle, tanı için
ayrıntılı klinik ve laboratuar bilgisi gereklidir.
Kronik hepatitleri çok önemli yapan, bu olgularda
karaciğerin geri dönüşsüz bir hastalığı olan sirozun
gelişebilmesidir. Sirozun gelişip gelişmeyeceğini ve hangi
olguda ne zaman ortaya çıkabileceğini kestirmek çoğu kez mümkün
olmaz. Yine de, hastaların hangilerinin daha riskli grupta yer
aldığının, hangilerinde hastalığın göreceli olarak durağan
seyrettiğinin bilinmesi olanağı vardır. Bu olanağı,
histopatolojik inceleme sağlar. Histopatolojik inceleme ile,
kronik hepatitlerdeki nekroinflamatuar aktivitenin ve fibrozisin
derecesi saptanır. Nekroinflamatuar aktivitenin belirgin olduğu
olgularda bunu azaltıcı etkisi olduğu bilinen bazı interferon
türleri (HBV enfeksiyonunda gama interferon, HCV enfeksiyonunda
alfa interferon gibi) kullanılmaktadır. Fibrozis genellikle geri
dönüşsüzdür; rejenerasyon ile birlikte olduğunda siroza dönüşür.
Yakın zamana kadar "kronik persistan hepatit" terimi hafif
olguları, "kronik aktif hepatit" terimi nekroinflamatuar
aktivitesi belirgin ve siroz gelişmesi riski yüksek olguları
tanımlamada kullanılmaktaydı. Bunlardan daha hafif olan görünüm
ise "kronik lobüler hepatit" olarak adlandırılıyordu. Bugün, bu
terimlerin anlattığından daha fazlasını içeren histopatolojik
tanımlamalar ve sayısal derecelendirme sistemleri de (Knodell
indeksi gibi) kullanılmaktadır. Buna göre; patolog, kronik viral
hepatit tanısı koyduğunda "nekroinflamatuar aktivite" ve "fibrozis"in
derecesi konusunda bilgi verir. Hastaların antiviral tedavilere
organ düzeyinde nasıl yanıt verdiği görmek için biyopsiler
yinelenebilir.
Sayfa başına dön!
Kronik viral hepatitlerin patogenezi
Kronik hepatitlerin patogenezleri tam olarak
bilinmemektedir. Patogenez, her etken için farklı olabilir. B
tipi kronik viral hepatitlerde bağışıklık sistemi hücrelerinin
virüsle enfekte hücreleri ortadan kaldırmaları temel
mekanizmadır. HBV sitopatik olmadığı için, kronik zedelenmenin
konağa ait sorunlarla ilişkisi olması gerekir. Ancak, buna T ve
B lenfositlerin katkıları ile konağa ait diğer etkenlerin önemi
henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.
Kronik zedelenme oluşturabilme açısından, C tipi hepatit
virüsü, HBV'den çok daha önde gelmektedir. HCV enfeksiyonunda da
taşıyıcılık görülür. HCV'nin sitopatik olup olmadığı konusu
henüz açık değildir. Bu olgularda, hepatositlerin sunduğu "Fas"
antijenine karşı gelişen bir lenfosit yanıtının önemli olduğu
düşünülmektedir. HCV'ye karşı oluşan ve tanı açısından önemli
olan IgG anti-HCV, koruyucu nitelikte değildir; kişinin bağışık
olduğunu göstermez.
Hepatitis D (delta) virüsü ile oluşan süperenfeksiyonda,
koenfeksiyonun aksine, kronikleşme riski çok yüksektir.
Patogenezden, çok küçük bir virüs olan HDV'den çok; onunla
birlikte olan HBV ve konak reaksiyonları sorumlu tutulmaktadır.
Kronik viral hepatitlerin histopatolojik özellikleri
Kronik viral hepatitlerin hepsinin ortak özellikleri
şunlardır:
• Portal alanda lenfositlerin ağırlıklı olduğu bir
inflamatuar hücre infiltrasyonu,
• portal alan-parankim sınırındaki hepatositlerde
nekroz (güve yeniği nekrozu) ve bu alanda inflamatuar
infiltrasyon,
• komşu portal alanları birleştiren nekroinflamatuar
olay ve fibrozis,
• parankimde nekroz odakları (fokal nekroz).
Bunların şiddetine ve birbirine oranına göre, lezyonun
gidişi değerlendirilebilir. Portal alan-parankim sınırındaki
nekroz (güve yeniği nekrozu), kronik hepatitin aktif formlarının
hafiflerden (persistan hepatit) ayrılmasında önem taşır.
Köprüleşme nekrozu ise, fibrozisi gündeme getirdiği ve
karaciğerdeki asiner düzeni kalıcı biçimde bozduğu için, ağır
bir tablonun göstergesidir. Belirgin köprüleşme nekrozu, hızla
siroza gidildiğinin habercisidir. Portal alanlar dışında (parankimde)
yoğunlaşan bir infiltrat, klinik olarak yüksek enzim değerleri
ile birlikte olsa bile, tek başına kötü gidiş habercisi
olmayabilir. Kronik hepatitlerin kesin tanısında ve hastaların
izlenmelerinde biyokimyasal ve serolojik değerler yeterince
güven verici değildir; en önemli verileri, tekrarlanan
biyopsiler sağlar.
Kronik HCV enfeksiyonunun karakteristik özelliği, klinik ve
biyokimyasal bulguların zaman içinde dalgalanma göstermesidir (fluktuan
seyir). Bu durum histopatolojik bulgulara da yansıyabilir.
Biyopsilerde;
• hafif derecede makroveziküler yağlı değişiklik
• portal alanlarda lenfoid folliküllerin bulunması
• sinusoidlerde çok sayıda lenfosit görülmesi ve
• safra yolu epitelinde hafif inflamasyon
gibi bulgularla diğer viral hepatitlerde olduğundan daha
sık karşılaşılır.
HBV enfeksiyonu olgularında, hepatositlerin
sitoplazmalarında aşırı miktarda HBsAg üretimine bağlı olarak
buzlu cam görünümü saptanabilir. Ayrıca, HBV ve HCV ile ilgili
değişik antijenler immünohistokimyasal yöntemlerle
hepatositlerin çekirdek veya sitoplazmalarında gösterilebilir.
Kronik hepatit türlerinin hem birbirlerinden, hem bu
görünüme yol açabilen diğer hastalıklardan ayırt edilmeleri son
derece önemlidir. Otoimmün olgularda immünsupresyon, viral
olgularda interferon tedavisi, ilaca bağlı olgularda ise ilacın
kesilmesi gibi farklı yöntemler denenebilir. Özellikle uzun
süreli ilaç kullanımı olan hastalarda ilaç hepatotoksik olmasa
bile ilaca bağlı kronik hepatit olasılığı akılda tutulmalıdır.
Tedavinin gecikmesi, siroz ve diğer komplikasyonların
önlenebilmesi olasılığını azaltacaktır.
Sayfa başına dön!
Otoimmün Hepatit
Histopatolojik olarak, plazma hücrelerinin ağırlıklı
olabildiği bir infiltrat dışında, kronik viral hepatitlerden
hemen hiçbir farkı olmayan bu tablodur. Hastaların çoğu
(özellikle Tip II olgularda) kadındır. Viral belirleyiciler
bulunmaz. Serum IgG düzeyi yüksek olabilir; otoantikorlar
saptanabilir. Çoğu olguda, başka otoimmün hastalıklar da
birliktedir. Bu tablonun kronik viral hepatitlerden ayırt
edilmesi, steroid tedavisine iyi cevap alınabildiği için
önemlidir. Serumda saptanan otoantikorların türüne göre değişik
tipler ayırt edilmektedir:
• Tip Ia: (Lupoid hepatit)antinükleer antikor (ANA),
• Tip Ib: anti-aktin;
• Tip II: "anti-liver-kidney microsomal antibody" (ALKM-1)ve/veya
"anti liver cytosol antibody" (ALC-1),
• Tip III: "anti-kidney-pancreas antibody".
Sayfa başına dön!
Alkolik Karaciğer Hastalığı
Uzun süre ve aşırı miktarlarda etil alkol alanların bir
kısmında karaciğer zedelenmesi bulguları ortaya çıkar. Bunların
en hafif biçimi yağlı değişiklik, daha ağırı steatohepatitis ve
en ağırı alkolik sirozdur. Aşırı miktarda alkol ve uzun süre
gibi kavramların sayısal olarak belirlenebilmesini güçleştiren
en önemli etken, kişilerin alkolden etkilenme derecelerinin
büyük farklılık gösterebilmesidir. Eş miktarlarda alkol, bir
kişinin tüm koordinasyon yeteneklerini ortadan kaldırabilirken,
bir başkasında hiçbir fark edilir değişiklik oluşturmayabilir.
Ancak, alkolizm ile birlikte olan kötü beslenmenin karaciğer
zedelenmesi olasılığını çok artırdığı; hatta, zedelenmeden
aslında bu beslenme bozukluğunun sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Aynı miktar ve süre alkol kullanan kadınlarda, zedelenme
olasılığı erkeklerden daha yüksek, hastalığın seyri de biraz
daha ağırdır.
Sayfa başına dön!
Alkolik yağlı karaciğer
Alkolü metabolize eden en önemli sitoplazmik enzim, alkol
dehidrogenazdır (AD). Metabolizasyon, daha az oranda mikrozomal
etanol oksitleyici sistem (MEOS) tarafından sağlanır. Alkol
dehidrogenazın etkisiyle, ortamdaki hidrojen iyonu
konsantrasyonu artar. Bu hidrojenin bir kısmı MEOS'un
işleyişinde kullanılır. MEOS'un alkolizm nedeniyle aşırı
çalışması, alkolizm olgularında endoplazmik retikulumun ve
mitokondrilerin artmasına/irileşmesine neden olur. Yağ
asitlerinin normal oksitlenmesi azaldığı ve kolesterol üretimi
arttığı için, hepatositlerin sitoplazmalarında nötral yağ
birikmeye başlar. Aşırı alkol alımından sonraki iki gün içinde
oluşabilen bu durum, kendi başına zararsız ve alkol bırakılırsa
geçicidir. Yağlı değişiklik, hepatosit sitoplazmalarında iri
vakuoller halinde görülür. Alkoliklerde yağlanma nedeniyle
karaciğerin ağırlığı 3-4 kilograma çıkabilir. Tek başına yağlı
değişiklik, karaciğerin işlevleri üzerinde olumsuz bir etki
yapmaz. Ancak, kronik alkoliklerde yağlı değişiklik, çoğu kez
vitamin eksikliği gibi başka organik sorunlar ile birliktedir;
"tek başına" değildir.
Sayfa başına dön!
Alkolik hepatitis
Alkolik hepatit, hemen herkesçe "aşırı" alkol aldığı
söylenebilecek insanların yaklaşık üçte birinde ortaya çıkar.
Bunların da üçte bir kadarında siroz görülür. Genellikle yağlı
değişikliğin üzerine eklenen alkolik hepatitte, hepatositlerde
"balonlaşma" ve parankimde polimorf lökosit toplulukları
görülür. Bazı hepatositlerin sitoplazmalarında Mallory
cisimciklerinin (alkolik hıyalin) görülmesi tipiktir. Parlak
kırmızı topaklar biçimindeki bu yapılar, dejenere sitokeratin ve
ubiquitin moleküllerinden oluşur. Işık mikroskobu ile bile fark
edilebilecek boyutlarda (1-7 mikrometre) mitokondriler de
görülebilir. Etil alkol, mitokondri zehiridir. Tüm bulgular
perivenüler alanlarda daha belirgindir. Bunlardan daha önemli
olanı, hepatositleri teker teker çevreleyen kollagen liflerinin
ortaya çıkmasıdır. Perisellüler fibrozis olarak adlandırılan bu
durum, hem hepatositlerin kaybedilmesine hem de zamanla
karaciğerin normal mikroanatomik ilişkilerinin ortadan
kalkmasına neden olarak siroza giden yolu açar. Bu süreçte
sinusoidlerde bulunan Ito hücreleri de yer alır. Yoğun portal
inflamasyon, viral hepatitlerin aksine, beklenen bir bulgu
değildir. Ancak, alkoliklerde sık görülen pankreas ve safra yolu
zedelenmeleri eklendiğinde, portal alanlarda da polimorf
lökositler izlenebilir ve duktuler proliferasyon ortaya
çıkabilir.
Alkolik hepatitin klinik bulguları diğer hepatitlerden çok
farklı değildir. Tanımlanan tüm morfolojik bulgular obesiteye
veya diabetes mellitusa bağlı olarak görülebilecekleri gibi,
idiyopatik de olabilirler. Bu tablolar non alkolik steatohepatit
olarak adlandırılmaktadır. Bunlarda da siroz gelişmesi riski
(%10 kadar) vardır.
Sayfa başına dön!
Alkolik siroz
Alkolik siroz, yıllarca aşırı miktarda alkol alan kişilerde
alkolik hepatit ataklarını izleyerek yavaş yavaş ortaya
çıkabilir. Ancak, siroz oluşması için daha önce mutlaka
semptomatik olunması veya mutlaka alkolik hepatit geçirilmesi
gerekli değildir. Alkolik siroz, belirgin bir inflamatuar
infiltrasyon olmadan, sinsice ilerleyen perisellüler /
perivenüler fibrozisi izleyerek de oluşabilir. Lezyonun bu
dönemde yakalanması ve alkol tüketilmesinden vazgeçilmesi ile
sirozun gelişmesi yavaşlatılabilir veya durdurulabilir. Alkolik
siroz, diğer sirozlara göre daha yavaş ilerlediği için, siroz
oluştuktan sonra bile, alkol tüketiminin azaltılması çok yararlı
olabilir.
Alkolik siroz, çoğu kez yağlanmayla birliktedir. Bu
nedenle, karaciğer başlangıçta normalden büyük ve sarı
renklidir. Artan bağ dokusu ile "mikronodüler" paternde bir
siroz oluşur. Bu dönemde karaciğer artık granüler görünümdedir
ve küçülmüştür.
Sayfa başına dön!
Siroz Nedenleri ve Genel Özellikler
Siroz, karaciğerin diffüz olarak fibrozis, nodül oluşumu ve
rejenerasyon göstermesi ile karakterli geri dönüşsüz bir
lezyonudur. Hepatositlerin ölümüne yol açan ve uzun süren
süreçler, fibrozis ve rejenerasyonla birlikte olduklarında siroz
ortaya çıkar. Sirozun oluşma hızı ve seyri, etyolojiye göre
değişiklik gösterir. Ölüm, hepatosellüler yetmezliğe ve/veya
portal hipertansiyona bağlı olabilir. Bu hastalarda
hepatosellüler karsinoma riski de artmıştır. Siroza neden olan
durumlar şöyle sıralanabilir:
• Kronik viral hepatitler
• Alkolik karaciğer hastalığı
• Safra yolu hastalıkları
• Primer hemokromatosis
• Wilson hastalığı
• Alfa-1 antitripsin eksikliği
• İdiyopatik (kriptojenik)
Nodüller, milimetrik boyuttan santimetrelerce çapa kadar
ulaşabilirler. Nodüllerin içinde terminal ven benzeri yapılar ve
anormal portal alanlar bulunabilir. İğne biyopsileri, alınan
örneğin özelliğine bağlı olarak, siroz tanısı koydurucu
olabilecekleri gibi, bu açıdan yetersiz de olabilirler.
Özellikle, sirotik nodüllerin santimetrelerce çapa ulaştığı ve
hastalığın aktivite derecesinin düşük olduğu durumlarda,
karaciğer iğne biyopsisi ile siroz olasılığını değerlendirmek
mümkün olamayabilir.
Sayfa başına dön!
Patolojik Özellikler
Karaciğer başlangıçta büyümüş olsa bile, zamanla küçülür ve
ağırlığı 1 kg'ın altına iner. Organın yüzeyi parlak ve düzgün
değil, nodüler-granüler görünümlüdür. Kesit yüzünde de
nodülarite görülür.
Histolojik olarak, asiner yapı bozulmuştur. Parankim,
fibröz bantlarla çevrili nodüllere ayrılmıştır. Portal alanlar
ile terminal venüllerin birbirleriyle ilişkileri bozulmuştur; bu
yapılar fibröz bantlarla birleşmiş olabilir. Sirotik nodüllerde
değişik derecelerde rejenerasyon izlenir. Fibröz septumlar
üzerinde lenfositler ve diğer inflamatuar hücreler bulunabilir.
Fibröz bantlarla parankimin birbirine yaslandığı alanlarda
nekrozun ve inflamatuar hücre infiltrasyonunun bulunuşu sirozun
"aktif" olduğunu, hepatosit nekrozunun sürdüğünü gösterir.
Ancak, yerleşmiş bir siroz tablosunda inflamasyon ve nekroza
hemen hiç rastlanmaması da mümkündür (inaktif siroz).
Sirozların morfolojik bulguları genellikle tümüyle
nonspesifiktir; morfolojik inceleme ile etyolojik tanı konulması
çoğunlukla olanaksızdır. Ülkemizde sirozun en sık görülen nedeni
viral hepatitlerdir. Burada siroz konusunda anlatılan genel
kavramlar, "posthepatitik" veya "postnekrotik" olarak
adlandırılan bu sirozlar için de geçerlidir.
Sayfa başına dön!
Sınıflandırma
Nodüllerin çoğunun 3mm kadar çapta olduğu sirozlara
mikronodüler, diğerlerine makronodüler denilebilir. Başlangıç
dönemlerinde alkolik ve biliyer sirozlar ile Wilson hastalığında
oluşan siroz mikronodüler olabilirlerse de, ilerlemiş sirozlar (rejenerasyon
nedeniyle) genellikle makronodülerdir.
Yukarıdaki tabloda yer alan etiyolojik tanılar ancak hasta
ile ilgili tüm klinik bilgilerin birlikte değerlendirilmesiyle
konulabilir. Örneğin, 20 yaşındayken bir kan transfüzyonu ile
HCV enfeksiyonuna yakalanan, izlendiği 10 yıl boyunca karaciğer
fonksiyon testleri zaman zaman bozulan ve birkaç yıl önceki
karaciğer iğne biyopsisinde kronik (aktif) HCV hepatiti saptanan
bir hastadaki siroz "posthepatitik ve HCV'ye bağlı" kabul
edilir. Bu kadar ayrıntılı bilgilerin her hastada elde
edilebilmesinin güçlüğü yüzünden; çok sayıda siroz, nedeni
bilinmeyenler ("kriptojenik") sınıfında yer almaktadır.
Sayfa başına dön!
Patogenez
Temel olarak üç süreç söz konusudur:
1. Hepatositlerin kaybedilmesi (nekroz),
2. fibrozis ve mikroanatomide yapısal bozukluk,
3. rejenerasyon.
Siroz tanısı için, bu süreçlerin tüm karaciğeri etkilemesi
gereklidir.
Sirozun klinik bulguları ve komplikasyonlar
Sirozun belirti ve bulgularından temel olarak portal
hipertansiyon, veya hepatosellüler yetersizlik sorumludur.
Sayfa başına dön!
Biliyer Siroz
Safra kanallarının hastalığı nedeniyle oluşan kolestazın
karaciğer parankiminde zedelenmeye yol açması kaçınılmazdır. Bu
zedelenmenin uzun sürdüğü durumlarda, özel bir siroz türü olan "biliyer
siroz" gelişebilir. Daha çok ekstrahepatik safra yollarındaki
darlık ve tıkanıklıkların neden olduğu tip, "sekonder" olarak
adlandırılırken; otoimmün özellikler gösteren bir diğer tip "primer"
olarak adlandırılır.
Sekonder biliyer siroz
Karaciğer içi veya dışı safra yollarının inflamasyon,
fibrozis ve taş hastalığı gibi nedenlerle daralması sonucunda ve
yıllar içinde oluşur. Özellikle perivenüler (3. alan)
hepatositlerlerde ve Kupffer hücrelerinde safra birikir. Safra
birikimi inflamatuar bir reaksiyonu uyarır. Portal alanlar
genişler, ödemli bir görünüm alır. Lenfositler ve plazma
hücrelerinin yanısıra, özellikle safra epiteli üzerinde,
polimorf lökositler görülür. Kolanjit olarak adlandırılan bu
durum, tipiktir. Duktuslar çevresinde fibrozis oluşur ve bu
zamanla yayılır. Hepatosit zedelenmesi ve fibrozisin
süregitmesiyle, başlangıçta mikronodüler olan bir siroz oluşur.
Bu dönemde karaciğer büyümüştür ve safra stazı nedeniyle
sarı-yeşil renktedir.
Sekonder biliyer siroz her yaşta görülebilir. Süt
çocuklarında ve çocuklarda, safra yollarının doğumsal
darlıklarında ve diğer bazı hastalıklarında sekonder biliyer
siroz gelişebilir.
Sayfa başına dön!
Primer biliyer siroz
Kadınlarda erkeklere göre çok daha fazla (1:6 - 1:9)
görülen ve 40 yaşlarında sinsice başlayan bu hastalıkta
başlangıçta kaşıntı dışında hiç bir bulgu olmayabilir. Giderek
artan bir sarılık görülebilir. Serum alkalen fosfatazı ve
kolesterol çok yükselebilir. Karaciğer büyüktür. ALT ve AST
düzeyleri göreceli olarak daha az yüksektir. Karaciğer
yetmezliği ve portal hipertansiyon aylar-yıllar içinde ortaya
çıkar. Ana safra yolları sağlamdır; hastalık, safra yollarının
ince intrahepatik dallarını tutar.
Hastalığın en karakteristik özelliklerinden biri, serumda
otoantikorların saptanmasıdır. Bunlar içinde antimitokondrial
antikorların (özellikle M2) ayrı bir yeri vardır. Bu antikorlar
olguların %90'dan çoğunda saptanabilirler. Hastalarda diğer
organ sistemlerini tutan otoimmün hastalıklar da sık görülür.
Histopatolojik olarak, hastalık bulguları karaciğerin bir
alanından diğerine farklılık gösterebilir. Komşu iki portal
alandan biri diğerine göre çok değişik bulgular sergileyebilir.
Temel olarak; portal alanda yoğun inflamatuar hücre
infiltrasyonu, granulomlar ve safra kanalliküllerinin yıkımı ile
karakterli lezyonlar izlenir. Zamanla, yıkılan safra kanalları
nedeniyle oluşan kolestazın da katkısıyla hepatosit zedelenmesi
ve fibrozis eklenir. Hastalığı,
• duktal zedelenme,
• sıkarlaşma ve
• siroz
olarak 3 evreye ayıranlar varsa da, bu gruplama yeterince
pratik ve anlamlı değildir. Oluşan siroz önceleri
mikronodülerdir ve sekonder biliyer sirozdan morfolojik olarak
ayrılması güçtür. İleri dönemlerde, etyolojik değerlendirme
yapmayı sağlayabilecek ipuçları da ortadan kalkar ve siroz özgül
olmayan bir görünüm kazanır.
Hastalığın başlangıç dönemlerinde klinik olarak tanısı (antimitokondrial
antikor yönünden araştırma yapılmadan) zordur. Bu dönemlerdeki
histopatolojik bulgular da diğer kronik hepatitlerdekilerden çok
farklı değildir. Ancak, 40 yaşlarında, uzun süredir kaşıntısı
olan, serum alkalen fosfataz düzeyi normalin üzerinde ve M2
otoantikoru pozitif bulunan bir kadın hastada; kronik viral
hepatitleri andıran portal inflamasyon, granulomlar,safra
kanalını döşeyen epitel hücrelerinde zedelenme ve duktuler
proliferasyon ile karakterli bir tablo tanı koydurucu olabilir.
Sayfa başına dön!
Primer sklerozan kolanjit
Daha çok erkeklerde görülen (2:1 - 4:1), sıklıkla (%70)
inflamatuar bağırsak hastalığına eşlik eden; karaciğer içi ve
dışı safra yollarının kronik, süpüratif olmayan bir inflamasyona
bağlı olarak yıkılması ile karakterli bir hastalıktır.
Histopatolojik olarak, özellikle büyük portal alanlarda
lenfositik infiltrasyon, safra kanalı epitelinde atrofi ve
konsentrik lameller halinde periduktal fibrozis izlenir.
Hastalar belirtisiz olabilecekleri gibi, yorgunluk, kaşıntı
ve sarılık gibi yakınmalarla da gelebilirler. Etkilenen safra
yolları normal iğne biyopsisi ile ulaşılan alanların uzağında
(derinde) olabileceği için, tanıda özel radyolojik incelemelerin
önemi vardır.
Transplantasyon dışında yüz güldürücü tedavisi olmayan bu
hastalık, zamanla biliyer siroz oluşturur. Kolanjiyosellüler
karsinoma riski de artmıştır.
Diğer Siroz Türleri
Siroza yol açan nedenlerin bir kısmı hiçbir zaman
anlaşılamayabilir (kriptojenik siroz). Ancak, aslında doğumsal
hastalıklar arasında olmalarına rağmen, karaciğerde süregiden
bir zedelenmeye neden olarak siroz oluşturan bazı hastalıklar
dışlanmadan bir sirozun "nedeni bilinmeyenler" sınıfına
sokulmaması gerekir. Bu hastalıkların siroz öncesi dönemleri
genellikle akut ve/veya kronik hepatitlerdekine benzer
morfolojik özellikler gösterir. Sirozun yerleşmesinden sonraki
morfolojik bulgular ise etyolojiyi aydınlatmaya yardımcı
nitelikte olmayabilir.
Sayfa başına dön!
Hemokromatosis
Primer (herediter) ve sekonder türleri vardır; vücutta
aşırı miktarda demir birikimi asıl sorundur. Vücutta normalde
2-6 gm kadar demir bulunur; bunun 0.3-0.5 gm kadarı karaciğerde,
hepatositlerin sitoplazmalarındadır.
Primer hemokromatosis, 6ncı kromozomun kısa kolu üzerindeki
bir genin bozukluğuna bağlı resesif geçişli bir hastalıktır;
erkeklerde daha sık (4:1 - 7:1) görülür. Hastaların önemli bir
kısmında HLA-A3 doku uygunluğu antijeni saptanır. Homozigotluğun
Kuzey Avrupa ülkelerinde her 220 kişiden birinde görüldüğü
bildirilmiştir; bu sıklığın genellikle 500'de 1 olduğu
söylenebilir. Normalde demir emilimi ve atılımı sıkı bir
metabolik kontrol altındadır; gereksinme yüksek bile olsa demir
emilimi ağızdan alınan miktarın yalnızca küçük bir kısmı ile
sınırlıdır. Primer hemokromatosisde bu düzenek bozulmuştur;
doğumdan başlayarak vücuttaki demir miktarı giderek artar ve
artan demir pek çok diğer organın yanısıra karaciğerde de
birikir. Erişkin erkeklerde ve postmenopozal kadınlarda
semptomatik hale gelen hastalıkta; vücuttaki demir miktarı 20
gm'ın üzerindedir. (Kadınlarda, adet gördükleri sürece aşırı
demir birikiminin zararlı etkilerinden büyük ölçüde korunurlar).
Birikim, hepatositlerde, kalp kası hücrelerinde, pankreasta ve
ayrıca vücuttaki pek çok endokrin hücrede olur. Hastalar;
• pankreas adacıklarındaki birikmeye bağlı diabetes
mellitus,
• testiküler atrofiye bağlı hipogonadizm,
• kalp kasındaki birikime bağlı konjestif
kardiyomiyopati ve
• sinovyal birikime bağlı, büyük eklemlerle ilgili
yakınmalarla
gelebilirler. Aşırı miktarda demir hepatotoksik olduğundan,
hepatositler her geçen gün azalırlar. Buna ağır ağır gelişen
fibrozis ve rejenerasyon da eklendiğinde, siroz meydana gelmiş
olur. Hastalarda hepatosellüler karsinoma gelişmesi olasılığı
normal popülasyondan yaklaşık 200 kat yüksektir; bu risk, demir
birikimi önlense bile devam eder. Karaciğerdeki birikim, uzunca
bir süre yalnızca hepatositlerin sitoplazmalarında ve
sitoplazmanın da biliyer kanaliküle komşu yanında görülür.
Sekonder hemokromatosis olgularında ise; birikim,
başlangıçta sinusoidal endotel hücreleri ve Kupffer
hücrelerindedir; zamanla hepatositlerin sitoplazmalarında da
görülür. Biriken demirin önemli bir kısmı hemosiderin
yapısındadır ve Prusya mavisi reaksiyonu ile parlak mavi renkte
granüller halinde izlenir. Ancak, karaciğerdeki demir miktarının
sağlıklı biçimde değerlendirilebilmesinin tek yolu, karaciğerden
alınacak bir doku örneğinin biyokimyasal veya başka yöntemlerle
incelenmesiyle her gram (kuru) karaciğer dokusundaki demir
miktarının saptanmasıdır. (Normalde bu değer 1.000 mikrogram/gm'ın
altındadır. Hastalarda 10.000 mikrogram/gm'ın üzerinde değerler
saptanır. Nekroz ve fibrozis, 20.000 mikrogram/gm'ın üzerinde
değerlerde görülür).
Klinik olarak, hepatomegali, karın ağrısı, deride
pigmentasyon artışı, diabetes mellitus, aritmiler, artropatiler
saptanabilir. Plazma demirinin artmış olmasının tanı açısından
tek başına çok değeri yoktur. Bu nedenle; tanı, daha güvenilir
ölçütlere dayandırılmalı; serum ferritin düzeyi ve demir bağlama
kapasitesi değerlendirilmelidir. Karaciğer biyopsilerinde de,
özellikle siroz geliştikten sonra, fazlaca demir olmayabilir.
Sayfa başına dön!
Wilson Hastalığı
On üçüncü kromozom üzerindeki bir genin bozukluğuna bağlı,
seyrek görülen (1:200.000) otozomal resesif bir bakır
metabolizması bozukluğudur. Özellikle karaciğer, beyin, gözler
ve böbreklerde bakır birikir. Beyindeki birikim lentiküler
nükleuslarda belirgin olduğundan, hastalık hepatolentiküler
dejenerasyon olarak da adlandırılır.
Bağırsaklardan emilen bakırın tümü karaciğerde
serüloplazmin üretiminde kullanılır. Atılım da safra yoluyladır.
Wilson hastalığında, seruloplazmin üretimi ve safra ile atılım
bozulmuştur. Hasta yaklaşık 5 yaşına geldiğinde serbest bakır
artık hepatositlerden taşmaya ve dolaşıma geçmeye başlar.
Hemolitik anemi ve diğer organlardaki birikim bundan sonra
ortaya çıkar. Serum bakır düzeyi değişkendir; seruloplazmin
düzeyi düşük, idrarla bakır atılımı artmıştır.
Karaciğerdeki morfolojik bulgular birikimin derecesine
bağlı olarak, hafif derecede yağlı değişiklikten akut hepatite,
kronik hepatitten siroza kadar değişkenlik gösterir; nadiren
masif nekroz (fulminan hepatit) de görülür. Mallory
cisimciklerine sıkça rastlanır. Bakır birikimi belirgin
olduğunda, "rhodanine" veya "rubeanik asit" yöntemleri ile
bakırın boyanması mümkündür. Daha yaygın kullanılan "orcein"
yönteminde ise, bakıra bağlı proteinler boyanır. Karaciğer
dokusunda gram başına 250 mikrogramın üzerinde miktarlarda bakır
saptanır (normali 30-40 mikrogram/gm).
Nörolojik belirtilerden, nöronların toksik zedelenmeyle
ölmeleri sorumludur. Nörolojik bulgusu olan hastaların hemen
hepsinde korneadaki Desçemet membranında da birikim olur. Özel
oftalmoskopik yöntemler ile saptanan bu birikime "Kayser-Fleischer
halkası" denir.
Hastalar, en sık olarak çocukluk çağında veya genç
erişkinlik döneminde karaciğer hastalığı bulguları ile gelirler.
Bu yüzden, çocuklarda bir kronik karaciğer hastalığı ile
karşılaşıldığında, Wilson hastalığı olasılığı da akla
gelmelidir. Ancak, klinik bulgular çok değişkendir ve hem daha
ileri yaşlarda ortaya çıkabilir, hem de pek çok başka organın
hastalıklarını taklit edebilir. Hastalığın ilerlemesini
engellemede penisilamin gibi bakır bağlayıcı ajanlar kullanılır.
Karaciğer transplantasyonu tam tedavi sağlar.
Sayfa başına dön!
a-1 Antitripsin Eksikliği
Alfa-1 antitripsin, hepatositler ve makrofajlar tarafından
üretilen bir akut faz proteinidir; bakteriyel proteazların
dokuları zedelemesini engellemede işe yarar. Bu molekülün
üretimi 14. kromozom üzerindeki bir gen çifti tarafından
kodominant olarak düzenlenir. İnsanlarda en sık rastlanan
(normal) fenotip PiMM olarak adlandırılır . PiZZ olarak
adlandırılan grupta, alfa-1 antitripsin düzeyi çok düşüktür.
Hastalık tablosu oluşturmayan anormal fenotipler olduğu gibi,
çok ağır seyirli fenotipler de (Pi null gibi) vardır. PiZZ
fenotipli olguların da yalnızca bazılarında hastalık tablosu
oluşur. PiSZ, PiMZ ve PiFZ fenotipli hastalar da vardır.
PiZZ olgularda alfa-1 antitripsin molekülünde tek bir
aminoasit kusurlu üretilmiştir; bu kusur molekülün taşınmasını
bozduğu için, anormal protein hepatositlerde birikir. Biriken
molekül toksik değildir. Hepatositlerin niçin zedelendiği ve
sirozun nasıl geliştiği anlaşılamamıştır.
Özellikle periportal hepatositlerde, periodik asit-Schiff
(PAS) yöntemiyle kırmızı boyanan ve boyanması diastaz enzimi ile
giderilemeyen (glikojen olmayan) topakçıklar birikir. Portal
inflamasyon, kronik hepatitlerden ayırt edilemeyecek düzeyde
olabilir. Güve yeniği nekrozu ve Mallory cisimcikleri de
görülebilir.
Hastalık neonatal hepatit oluşturabilir. Daha ileri
yaşlarda akut ve kronik hepatit tablosu oluşabilir. PiZZ
erişkinlerin %2-3 kadarında karaciğerdeki lezyonun derecesinden
bağımsız olarak hepatosellüler karsinoma görülür. Çok ağır
seyreden olgularda transplantasyon gereklidir.
Sayfa başına dön!
Gebelikte Görülen Karaciğer Hastalıkları
Hepatitler konusunda belirtildiği gibi, HEV enfeksiyonu,
gebelikte yüksek mortalite ile seyreder. Ayrıca, gebelik
sırasında görülen, östrojen düzeylerine bağlı olduğu düşünülen
ve etkilenenlerin her gebeliğinde ortaya çıkabilen bir
intrahepatik kolestaz tablosu da vardır. Belirtiler, son üç ayda
kaşıntı ve sarılık biçiminde ortaya çıkar. Serum alkalen
fosfatazı yükselir. Çoğu olguda anne ve çocuk açısından bu
duruma bağlı bir risk söz konusu olmaz.
Sayfa başına dön!
Preeklampsi-eklampsi (gebelik toksemisi)
Preeklampsi, gebeliklerin %7-10 kadarında görülen, annede
hipertansiyon, proteinüri, periferal ödem, pıhtılaşma
bozuklukları ve değişik derecelerde "yaygın damar içi
pıhtılaşma" ile karakterli bir durumdur. Eklampsi daha seyrek
görülür, daha ağırdır ve bu tabloya konvulsiyonların
katılmasıyla tanınır. Karaciğerdeki bulguların temelini
pıhtılaşma (sinusoidal fibrin birikimi) ve iskemi (koagülasyon
nekrozu) oluştur. Bulgular periportal alanda (1. alan)
belirgindir. Portal alanlar çevresinde başlayan kanamalar çok
ağır olgularda yaygınlaşıp kapsül altında hematomlara neden
olabilir; kapsülün yırtılmasıyla karın içine de kanama olabilir.
Karaciğer biyopsisi risklidir. Tedavi için gebeliğin
sonlandırılması gerekebilir.
Sayfa başına dön!
Akut karaciğer yağlanması (acute fatty liver of pregnancy)
Gebeliğin son üç ayında görülen, asemptomatikten ölümcüle
kadar değişen derecelerde ve preeklampsi/eklampsi ile birlikte
olabilen bir durumdur. Karaciğer yetmezliği ve nörolojik
bozukluklar oluşturabilen bu sendromun tanısı için biyopsi
gereklidir. Biyopsinin, pıhtılaşma bozuklukları başlamadan
yapılması çok önemlidir. Birlikte olabildiği eklampside,
karaciğer biyopsisinin çok tehlikeli olabileceği dikkate
alındığında, biyopsi kararının ne kadar güçleşebileceği
anlaşılır.
Morfolojik olarak, Reye sendromundakine benzer "mikroveziküler
yağlı değişiklik" izlenir. Rutin histopatolojik kesitlerde
güçlükle değerlendirilebilen bu bulgu, Sudan karası ve Oil red-O
gibi özel boya yöntemleriyle daha kolay gösterilir.
Elektronmikroskobik olarak, değişik hücre organellerinde ve
özellikle mitokondrilerde zedelenme saptanır. Kesin tedavi için
gebeliğin sonlandırılması gerekir.
Sayfa başına dön!
Tümörler ve Tümör Benzeri Lezyonlar
Nodüler hiperplaziler
Fokal nodüler hiperplazi, ortasında yıldızsı biçimli bir
sıkatris bulunan, birkaç santimetre çapında, çevre karaciğer
dokusundan daha soluk görünümlü tek bir nodüldür. Fibröz
alanlarda inflamatuar hücre infiltrasyonu ve safra kanalikülü
proliferasyonu görülür. Lezyon, gençlerde ve kadınlarda sıktır;
diğer tümörlerden ayrılması sorun yaratabilir. Malignite
gelişmesi ile ilgisi yoktur.
Nodüler rejeneratif hiperplazi, tüm karaciğere yayılmış,
hiperplastik nodüler yapılarla karakterlidir. Fibrozis olmayışı
ile sirozdan ayrılır. Sirotik olmayan portal hipertansiyonların
önemli bir kısmını oluşturan bu lezyona kronik iskeminin neden
olduğu düşünülmektedir.
Sayfa başına dön!
Adenomalar
Hepatosellüler adenoma, hemen yalnızca oral kontraseptif
kullanan genç kadınlarda görülen; hepatosellüler karsinoma ile
klinik, radyolojik ve histopatolojik olarak karıştırılabilen bir
lezyondur. Travma sonrası veya gebelik sırasında kanamaya neden
olabilir. Genellikle kapsüle yakın kısımlarda yerleşen ve çapı
30 santimetreyi bulabilen bu lezyon, çoğunlukla yeşile çalan
renkli (safra üretimi nedeniyle), aşırı damarsal yapılı ve çoğu
kez kapsüllüdür. Trabeküller halinde dizilen, normal
hepatositlere benzeyen hücrelerden oluşur; ancak, lezyonun
içinde portal alanlar ve safra kanalcıkları bulunmaz.
Safra kanalı adenomaları, daha çok hamartoma olarak kabul
edilen lezyonlardır. Tesadüfen farkedilen bu lezyonlar 1
santimetreden küçük çaplı ve kapsül altı yerleşimli olurlar.
Fibröz bir stroma üzerinde prolifere safra kanalcıkları izlenir;
safra görülmez.
Sayfa başına dön!
Hepatosellüler karsinoma
Dünyadaki en yaygın kanserlerden biridir. Batılı
toplumlarda değişik nedenlere bağlı sirozların komplikasyonu
olarak ileri yaşlarda; az gelişmiş toplumlarda ise HBV ve HCV
enfeksiyonu ile aflatoksin gibi karsinojenlere bağlı olarak
(siroz gelişmeden de) hemen her yaşta görülür. HBV enfeksiyonu
anneden çocuğa geçtiğinde, çocukta genç yaşlarda hepatosellüler
karsinoma gelişmesi olasılığı çok yükselir. HBV ve HCV'nin
karsinojenik virüsler olduğu düşünülmemektedir; viral
enfeksiyonun hücreleri karsinojenik etkilere açık ve duyarlı
duruma getirdikleri görüşü ağırlıklıdır. Siroz da, rejenerasyonu
uyardığı için risk oluşturmaktadır.
Kendine özgü bir klinik görünümü olmayan hepatosellüler
karsinoma, hepatosellüler yetersizlik ve/veya portal
hipertansiyon bulgularını oluşturabilir. Tümör, tek nodül
halinde olabileceği gibi, farklı büyüklüklerde nodüller
biçiminde veya yaygın infiltratif de olabilir. En sık görülen,
tek nodüllerdir. Yumuşak kıvamlı ve orta kısımları nekrotik
olabilen tümör dokusunun rengi safra üretimi nedeniyle yeşile
çalabilir.
Çoğu tümörde farklılaşma derecesi iyidir ve hücreler normal
hepatositleri andıran görünümdedirler. Tümör hücreleri kordonlar
veya asiner/psödoglandüler yapılar oluşturabilir ve safra
pigmenti içerebilirler. Stroma, genellikle çok azdır. Tümörün
çevreye yayılması, büyük damarların lümenini doldurması sık
görülen bulgulardır.
Metastazlar, komşu lenf düğümlerinde ve akciğerlerde
görülür; ancak, hastaların pek azı bu metastazların ortaya
çıkmasına yetecek süre yaşayabilirler. Ortalama yaşam süresi 6
ay kadardır. Ölüm; kaşeksi, varis kanaması, hepatik koma veya
nadiren tümörün yırtılmasıyla oluşan kanamalarla gelir. Tanıda,
radyolojik görüntüleme yöntemlerinin (özellikle bilgisayarlı
tomografi) önemli rolü vardır. Olguların çoğunda serum alfa
fetoproteininin 10ng/ml'nin üstünde olması da değerli bir
bulgudur. Klinik, radyolojik ve biyokimyasal olarak
hepatosellüler karsinoma düşünülen olgularda, bu tanının ince
iğne aspirasyon sitolojisi veya iğne biyopsisi ile doğrulanması
gerekir. Tedavi, küçük ve çevreye yayılmamış tümörlerde,
rezeksiyon veya transplantasyon biçimindedir. Tedavi şansı veren
tümörler hastaların pek azında bulunur. HBV enfeksiyonunun
yaygınlığının aşılama yoluyla azaltılmasıyla, hepatosellüler
karsinoma sıklığının da azalacağı düşünülmektedir.
Hepatosellüler karsinoma, tümörün büyüklüğüne ağırlık
verecek biçimde evrelenebileceği gibi, karaciğer fonksiyonlarına
ağırlık verecek biçimde de evrelenebilir. TNM sistemine göre,
tümör çapı 2 cm'den düşük ve damar invazyonu olmayan olgular
evre 1 olarak kabul edilir. Bu koşula uyan az sayıda olgu
vardır. Karaciğer fonksiyonlarına göre yapılan evrelendirme,
aşağıdadır:
Evrelendirme (Okuda ve ark., 1985): Ölçütler
• Tümör, karaciğerin %50'den çoğunu tutmuş
• Assit var
• Albumin < 3 gm/dl
• Bilirubin > 3 mg/dl
Bunların hiçbiri yoksa, evre I; biri varsa, evre II, ikisi
varsa, evre III, üçü varsa, evre IV.
Hepatosellüler karsinomanın özel bir tipi olan
fibrolamellar varyantta, fibriler kollagenöz bir stroma bulunur.
Bu tümör, daha genç yaşlarda görülür, HBV ve HCV enfeksiyonları
ile ilişkisizdir, prognozu diğer tiplerden daha iyidir.
Sayfa başına dön!
Kolanjiyosellüler karsinoma
Hepatosellüler karsinomaya göre çok daha seyrektir.
Etiyolojisi ve patogenezi hepatosellüler karsinomadan farklıdır.
Sirozla, HBV ve HCV enfeksiyonları ile ilşkisi gösterilmemiştir.
Opistorchis sinensis isimli safra yolu paraziti ile oluşan
enfeksiyonlar ve primer sklerozan kolanjit bu tümörün oluşması
için risk faktörleridir. Gastrointestinal sistemdeki diğer
adenokarsinomalara benzer histopatolojik özellikler gösterir.
Desmoplastik bir stroma üzerinde, düzensiz glandüler yapılar
oluşturan atipik epitel hücreleri izlenir. Epitel hücrelerinin
sitoplazmalarında ve çevreledikleri lümenlerde müsin
görülebilir. Safra görülmez. Kan yoluyla yaygın yayılım yapan bu
tümörün de prognozu kötüdür; hastaların çoğu 6 ay içinde
kaybedilir.
Diğer tümörler
Hemangiomalar, karaciğerin en sık görülen iyicil
tümörleridir. Genellikle kavernöz yapıda ve kapsül altına yakın
yerleşimli olurlar; diğer kitle lezyonlarından ayrılmaları
gerekir.
Hepatoblastoma, sonunda "blastoma" eki bulunan diğer pek
çok tümör gibi, çocukluk çağında görülür. Embriyonal karaciğer
dokusunu taklit edebilen, sarkomatöz alanlar içerebilen malign
bir tümördür; prognozu kötüdür. Angiosarkoma, histopatolojik
olarak diğer doku ve organlarda görülenlerden farklı değildir.
Yıllar önce kullanılan "Thorotrast" adlı bir radyolojik kontrast
maddenin kullanımından yıllar sonra bu tümörün oluştuğu dikkati
çekmiştir. Arsenik ve vinil klorid (monomer) ile de ilişkili
olan ve kimyasal karsinogenezin dikkat çekici bir örneğini
oluşturan bu tümör nadirdir. Yerel ve kan yoluyla yayılım hızla
oluşur; hastalar 1 yıl içinde kaybedilir.
Tedavisi
Mümkün Olan Bir Hastalık...
SAĞLIKLI
BİR YAŞAM
DİLEKLERİMİZLE...
Geniş
bilgi için iş veya cepten arayınız.
İş: 0326
413 01 77
GSM: 0532 631 86 79 - 0555 347 62 53 - 0542 215 54 72
SAĞLIKLI
BİR YAŞAM
DİLEKLERİMİZLE...
|
